Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych

Sekwencjonowanie w całym eksonie przekształciło odkrywanie i diagnozowanie genów w rzadkich chorobach. Tłumaczenie na leczenie modyfikujące przebieg choroby jest wyzwaniem, szczególnie w przypadku zaburzeń rozwoju intelektualnego. Jednak wyjątkiem są wrodzone błędy metabolizmu, ponieważ wiele z tych zaburzeń reaguje na terapię, która jest ukierunkowana na cechy patofizjologiczne na poziomie molekularnym lub komórkowym. Metody
Aby odkryć podstawy genetyczne możliwych do leczenia wrodzonych błędów metabolizmu, połączyliśmy głębokie fenotypowanie kliniczne (kompleksowa charakterystyka dyskretnych składników klinicznego i biochemicznego fenotypu pacjenta) z analizą sekwencjonowania całego egzonu za pomocą półautomatycznej pipety bioinformatycznej u kolejnych pacjentów z zaburzenia rozwoju intelektualnego i niewyjaśnione fenotypy metaboliczne.
Wyniki
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego eksonu na próbkach otrzymanych od 47 probantów. Spośród tych pacjentów wykluczono 6, w tym 1, który wycofał się z badania. Pozostałe 41 probantów urodziło się w przeważającej mierze nieświadomych rodziców pochodzenia europejskiego. W 37 probantach zidentyfikowaliśmy warianty w 2 genach nowo zaangażowanych w chorobę, 9 genach kandydujących, 22 znanych genach z nowo zidentyfikowanymi fenotypami i 9 genami o oczekiwanych fenotypach; w większości genów warianty zostały sklasyfikowane jako patogenne lub prawdopodobnie patogenne. Złożone fenotypy pacjentów w pięciu rodzinach wyjaśniono współistniejącymi warunkami monogenezy. Diagnozę uzyskaliśmy u 28 z 41 probantów (68%), którzy zostali poddani ocenie. Test ukierunkowanej interwencji przeprowadzono u 18 pacjentów (44%).
Wnioski
Głębokie fenotypowanie i sekwencjonowanie całego egzaminu u 41 pacjentów z zaburzeniami rozwoju intelektualnego i niewyjaśnionymi nieprawidłowościami metabolicznymi doprowadziły do postawienia diagnozy w 68%, identyfikacji 11 genów kandydujących niedawno zaangażowanych w chorobę neurometaboliczną i zmiany leczenia poza doradztwo genetyczne w 44%. (Finansowane przez BC Children s Hospital Foundation i inne.)
Wprowadzenie
Sekwencjonowanie nowej generacji zrewolucjonizowało odkrycie genów, w których warianty powodują rzadkie choroby mendeliczne.1 Udokumentowano 16% wydajność diagnostyczną (z większością wariantów sklasyfikowanych jako mutacje de novo) w celu sekwencjonowania całego egzonu u pacjentów z niewyjaśnionym zaburzeniem rozwoju intelektualnego 2,3 stan, który dotyka około 3% populacji na całym świecie.4 Wraz ze współistniejącymi chorobami, takimi jak epilepsja, zaburzenia psychiczne lub zaburzenia zachowania, zaburzenia ruchowe, niedobory czuciowe i inne dysfunkcje narządów, zaburzenia rozwoju intelektualnego stanowią znaczną emocjonalność, obciążenie funkcjonalne i ekonomiczne.5 Warianty liczby kopii, nieprawidłowości metylacji i defekty pojedynczego genu powodują zaburzenia umysłowe.2,3,6,7
Diagnoza jest niezbędna dla dokładnego doradztwa genetycznego, świadomego podejmowania decyzji przez rodziny i lekarzy oraz dostępu do odpowiedniego wsparcia medycznego i usług w społeczności, ale nie często przekłada się na leczenie modyfikujące przebieg choroby. Wyjątkiem są wrodzone zaburzenia metabolizmu, największa grupa genetycznych zaburzeń rozwoju intelektualnego, które można poddać terapii przyczynowej – innymi słowy, interwencje ukierunkowane bezpośrednio na patogenezę na poziomie komórkowym i molekularnym.8 Na przykład, odkrycie padaczki zależnej od pirydoksyny jest spowodowany przez warianty w ALDH7A1, które kodują enzym katabolizujący lizynę, doprowadziły do wdrożenia diety z ograniczeniem lizyny i suplementacji argininą, co poprawiło wyniki neurorozwojowe.9 Około 90 możliwych do leczenia wrodzonych błędów metabolizmu powoduje zaburzenia umysłowe, 8,10,11 i wydaje się prawdopodobne, że więcej takich zaburzeń neurometabolicznych pozostanie do odkrycia
[przypisy: psycholog dziecięcy Warszawa, wyposażenie taktyczne, anatomia palpacyjna ]

Powiązane tematy z artykułem: anatomia palpacyjna psycholog dziecięcy Warszawa wyposażenie taktyczne