Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych czesc 4

We wszystkich probantach, badania diagnostyczne zaburzeń rozwoju intelektualnego rozpoczęto we wczesnym dzieciństwie (w latach 90. XX w. Do 2014 r.) Z regularną obserwacją w celu przeprowadzenia dodatkowych badań. Wszyscy pacjenci przeszli badania biochemiczne zgodnie z opublikowanym algorytmem diagnostycznym w odniesieniu do możliwego do leczenia zaburzeń intelektualnego rozwoju10 oraz kombinacji testów genetyki klinicznej (w tym sekwencjonowania mitochondrialnego DNA) bez otrzymania diagnozy. Dziewięć probantów miało wpływ na rodzeństwo, które przeszło również analizę sekwencyjną całego egzaminu. Podsumowanie wyników dla wszystkich 50 pacjentów (41 probantów i 9 rodzeństwa) podano w tabeli S1 w dodatkowym dodatku. Wydajność diagnostyczna
Tabela 2. Tabela 2. Wydajność diagnostyczna i podsumowanie analizy sekwencjonowania całego egzaminu w 41 probantach. Ustaliliśmy diagnozę genetyczną w 28 z 41 probantów (68%), które obejmowały identyfikację wariantów w 2 genach nowo zaangażowanych w chorobę, 22 znane geny o nowo zidentyfikowanych fenotypach i 9 genów o oczekiwanych fenotypach. W większości genów warianty zostały sklasyfikowane jako patogenne lub prawdopodobnie patogenne. W 9 dodatkowych probantach zidentyfikowaliśmy 9 genów kandydujących (tabela 2). Nasza grupa wygenerowała dane eksperymentalne potwierdzające wpływ wariantów na funkcję białka dla 14 z tych genów (2 nowo zaangażowane geny, 6 genów kandydujących i 6 znanych genów z nowo zidentyfikowanymi fenotypami) (sekcja C w dodatku uzupełniającym).
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego egzonu na próbkach uzyskanych z probanda i od obojga rodziców w 28 przypadkach (68%). W sumie zidentyfikowaliśmy 58 wariantów diagnostycznych w 42 genach; wszystkie z wyjątkiem wcześniej zgłoszonego somatycznego wariantu KRAS były wariantami linii zarodkowej.13,14 Z 58 wariantów, 24 (41%) sklasyfikowano jako patogenne, a 17 (29%) jako prawdopodobnie patogenne, zgodnie z opublikowanymi niedawno standardami i wytycznymi ACMG ( Tabela S2 w Uzupełniającym dodatku 2) .12 Większość z tych wariantów (78%) nie było obecnych ani w naszej bazie danych (która składa się z 350 indywidualnych egzomów lub genomów), ani w bazie danych polimorfizmów pojedynczego nukleotydu Narodowego Centrum Informacji Biotechnologicznej ( dbSNP, wersja 138), natomiast 13 wariantów było obecnych, ale rzadkich (średnia częstość alleli, 0,006) w dbSNP. Siedem wariantów diagnostycznych (12%) zostało wcześniej zidentyfikowanych jako patogenne (Tabela S3 w Dodatku Aneks), częstość występowania podobna do tej w poprzednim badaniu15. W porównaniu z wariantami w Exome Aggregation Consortium (ExAC), baza danych z 61 486 niepowiązanych osób, 31 ze 58 wariantów (53%) zostało nowo zidentyfikowanych, a 27 (47%) było rzadkich, ze średnią częstością alleli wynoszącą 0,004. Zestaw danych ExAC obejmuje pacjentów z chorobami psychicznymi, więc obecność rzadkiego wariantu w tym zbiorze danych nie wyklucza możliwości jego patogenezy.
Tabela 3. Tabela 3. Wzory dziedziczenia 42 genów zidentyfikowanych w badaniu. Spośród 58 wariantów, 51 (88%) było wariantami jedno nukleotydowymi; obejmowały one 43 warianty missense (74%), 4 warianty nonsensowne (7%) i 4 warianty miejsca składania (7%); Zidentyfikowano również 4 pominięcia w ramce konserwowanych aminokwasów (7%) i 3 warianty przesunięcia ramki odczytu (5%) (tabela 2)
[patrz też: wieszaki na medale, wagi apteczne, wyposażenie taktyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: wagi apteczne wieszaki na medale wyposażenie taktyczne